As crianças com fenilcetonúria não têm diferenças das outras nos primeiros meses de vida. No entanto, se não tratadas, começam a ficar menos ativas e apáticas, mostrando pequeno interesse em tudo ao seu redor, por volta do 3° ao 6° mês de vida, caracterizando o retardo mental. Ao final do 1° ano de vida, já se observa as alterações neurológicas e atrasos severos no desenvolvimento. A doença se manifesta, ainda, através de outros sintomas, tais como, irritabilidade, rigidez muscular, ansiedade e até ataques epiléticos, embora o retardo mental seja a conseqüência mais séria. Apesar de poder evoluir com cabeça pequena e estatura baixa, o desenvolvimento físico costuma ser normal. As crianças com fenilcetonúria têm níveis mais baixos de melanina, a substância que dá cor a cabelo e à pele. Isso porque quando a fenilalanina é quebrada, um de seus produtos é usado para fazer melanina. Como resultado, crianças com fenilcetonúria terão freqüentemente pele pálida, cabelos loiros e olhos azuis. Descamação da pele (pele seca); eczema; e um cheiro de mofo resultante da formação de fenilalanina no cabelo, pele e urina também são comuns.
